Genética y Osteoartritis - Arthrolink

La Osteoartritis es una enfermedad multi-factorial pero, frente a distintos factores de riesgo de la enfermedad, los individuos no son todos iguales, ya que el capital genético de cada uno es responsable de su adaptación al entorno.

¿Cuáles son los argumentos a favor de un componente genético en la Osteoartritis?

Habitualmente, distinguimos varias etapas para demostrar la intervención de factores de vulnerabilidad genética en una enfermedad. Los estudios de agregación demuestran el carácter familiar de la enfermedad.
En 1941, Stecher observaba que las hermanas de mujeres con nódulos de Heberden en las articulaciones interfalángicas distales tenían un riesgo 3 veces más elevado que la población general de desarrollar una Osteoartritis.

Estos resultados fueron confirmados más tarde por Kellgren y Lawrence y, más recientemente, por Felson y Hirsch, basándose en datos respectivamente de la Framingham Osteoarthritis Study y la Baltimore Longitudinale Study on Aging.

Los estudios de gemelos y adopción demuestran que esta agregación familiar está vinculada a la intervención de factores genéticos más que a un entorno familiar común.
En la Osteoartritis, cierto número de estudios realizados en las poblaciones de gemelos han confirmado la influencia de los factores genéticos. Spector ha encontrado, en una población de gemelas, un índice de concordancia para los nódulos de Heberden del 51,6 % en el caso de gemelos monocigóticos contra el 27,3 % los gemelos dicigóticos.

¿Cómo se buscan los genes de predisposición a la Osteoartritis?

Una vez que se ha establecido el componente genético de la Osteoartritis, la siguiente etapa consiste, lógicamente, en identificar los genes responsables.
Gracias al desarrollo de las técnicas de biología molecular, se han identificado genes de predisposición susceptibles de estar implicados en la Osteoartritis; para ello se han utilizado dos estrategias principales: los estudios de asociación y los estudios de enlace.

Los estudios de asociación consisten en comparar la frecuencia de un marcador genético en los pacientes afectados y en los testigos, escogidos al azar en una misma población sin ningún criterio de selección a parte de los correspondientes a la enfermedad. A menudo nos interesamos en genes candidatos cuya función sugiere una función potencial en la enfermedad estudiada y con una localización conocida. Intentamos saber si el “candidato” está realmente implicado en la enfermedad utilizando marcadores genéticos situados en este gen. Algunos investigadores han comparado y seleccionado, a partir de bancos de ADN humano procedentes de cartílago y membrana sinovial sanos y artrósicos, 22 genes que presentan polimorfismos significativos: los Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) que designan variaciones de un solo par de base del genoma, entre individuos de una misma especie. Estas variaciones muy frecuentes (1 par de bases /1.000 en el genoma humano) representan el 90% de todas las variaciones genéticas humanas.
Luego, buscaron una asociación entre la presencia de 1 a 2 SNP por gen y la existencia de signos radiográficos de Osteoartritis de la rodilla en un grupo de pacientes en el que encontraron una relación entre los SNP de 9 de los 22 genes estudiados y la Osteoartritis. Siete de estos polimorfismos también estaban asociados a una gonartrosis en las mujeres y los hombres no procedentes del grupo.

Durante estos últimos años, se han estudiado numerosos genes candidatos en la Osteoartritis. El 1º de ellos fue el gen del colágeno de tipo II (COL2A1) que codifica la cadena alfa 1 polipeptídica del colágeno de tipo II, el principal componente del cartílago articular. Otros genes que codifican los constituyentes de la matriz cartilaginosa también han sido objeto de investigaciones, como los del colágeno de tipo IX y de tipo XI, al igual que las agrecanasas. Sin embargo, estos estudios no han establecido que la presencia de algunas variantes de dichos genes constituya un factor de riesgo de Osteoartritis primitiva. Por el contrario, distintas variantes de otros dos genes candidatos, uno que codifica el receptor a la vitamina D (VDR) y otro para el receptor alfa a los estrógenos (ESR1), sí se han asociado a la Osteoartritis.

Los estudios de enlace se realizan generalmente con ayuda de marcadores genéticos anónimos (y no con genes candidatos) escogidos para cubrir todo el genoma humano. También utilizan los polimorfismos del ácido desoxirribonucleico (ADN) y permiten definir las regiones del genoma (loci) que pueden contener genes de susceptibilidad: se trata del cribado sistemático del genoma.
El estudio profundo de las regiones de susceptibilidad permite, a continuación, definir las variantes genéticas responsables de la susceptibilidad genética ante la enfermedad, y la forma en que el entorno modula el efecto de estos genes. Actualmente, los avances de la genética molecular hacen que el estudio de un gran número de polimorfismos genéticos para un mismo individuo resulte sencillo y poco caro. Sin embargo, la multiplicación de los tests conduce, en ocasiones, a concluir la implicación de genes en realidad “inocentes”.

Se han publicado los resultados de al menos 5 cribados genómicos, realizados en poblaciones de hermanos y hermanas y de gemelos con Osteoartritis de rodilla, cadera y dedos.
Recientemente, Lee y sus colaboradores han concluido en un meta-análisis que reunía 3 estudios de cribado genómico (893 familias, 3.000 individuos afectados por la Osteoartritis, en Islandia, GB y EE.UU.), que las regiones más a menudo portadoras de genes de susceptibilidad a la Osteoartritis se encuentran en los cromosomas 7, 11, 6, 2 y 15.

Hoy en día, la lista de los nuevos genes de susceptibilidad a la Osteoartritis no cesa de ampliarse… algunos codifican moléculas inflamatorias (IL1, IL6, COX2, IL10,…), otros proteasas y sus inhibidores (ADAM 12…), otros, incluso, factores implicados en numerosos metabolismos (BMPs, FRZB, GDF5,…) y, por supuesto, los hay que codifican los factores de degradación y formación de la matriz cartilaginosa (COL2A1, COMP, MATN3,…).

¿Qué podemos esperar de la investigación genética en el ámbito de la Osteoartritis?

Hoy en día, el aumento del riesgo vinculado a la presencia de un gen de susceptibilidad parece modesta (OR entre 1,1 y 1,6 para los genes GDF5 y FRZB por ejemplo), pero se plantea una pregunta: ¿un individuo aumenta su riesgo de desarrollar una Osteoartritis en función del número de genes de susceptibilidad del que es portador? Según algunos autores, parece que sí en lo que se refiere a la gonartrosis: el riesgo acumulado alcanza en este caso el observado en algunos estudios con los factores de riesgo obesidad y traumatismo articular.

Aunque nuestros conocimientos de las bases genéticas de la Osteoartritis han mejorado mucho a lo largo de los últimos diez años, los genes responsables siguen sin estar definidos, así como los vínculos que los unen a los factores medioambientales.
La investigación genética de la Osteoartritis permitirá comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad y quizás, en el futuro, identificar a los individuos o los grupos de riesgo, y desarrollar estrategias de prevención y tratamiento individualizadas.

Bibliografía
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- Valdes AM, Spector TD. The contribution of genes to osteoarthritis. Rheum Dis Clin N Am 2008; 34: 581-603.
- Bardin T, Cornelis F. Génétique de l’arthrose. Rev Rhum 2000; 67 (3): 138-42.